Lina Wertmüller fait ses débuts au cinéma auprès de celui qu’on appelait alors le « Maestro », Federico Fellini, dont elle fut l’assistante-réalisatrice sur Huit et demi, en 1963. C’est ce dernier qui l’encourage à devenir cinéaste. Ainsi, la même année sort son premier long métrage, I basilischi. Ce film sous haute influence néoréaliste, accompagnée d’une des premières compositions d’Ennio Morricone, raconte les déboires de trois jeunes hommes, habitants d’une petite ville du sud de l’Italie et rêvant de la vie à Rome, de femmes et d’amour.
Par la suite, elle va creuser sa propre veine satirique et singulière, tout en restant une touche-à-tout . Elle s’aventure dans l’univers de la comédie musicale avec Rita la zanzara (1966) et Chatouillez pas le moustique (1967, tous les deux mettant en scène la chanteuse Rita Pavone. En 1968, sous un pseudonyme masculin, Nathan Wich, elle coréalise avec Piero Cristofani Belle Starr, un western spaghetti, où Elsa Martinelli interprète le rôle-titre de la célèbre femme hors-la-loi américaine.
Néanmoins, c’est avec son film suivant, Mimi métallo blessé dans son honneur en 1972, satire à la dimension sociale et politique forte, sous forme d’un portrait de l’Italie tiraillée entre machisme et mafia, que la réalisatrice se fait vraiment connaitre à l’international. L’année d’après, le Film d'amour et d'anarchie (1973), une fable politique se déroulant en Italie durant la montée du fascisme vaut à l’acteur Giancarlo Giannini (en duo avec Mariangela Melato) de recevoir le prix d'interprétation masculine au festival de Cannes pour son rôle d’anarchiste quittant son village pour Rome, afin de tuer Mussolini à l’aide d’une prostituée romaine (M. Melato).
Tandem fétiche qu’elle retrouvera également en 1974 pour une autre comédie, aux relents politiques, Vers un destin insolite sur les flots bleus de l'été, racontant la confrontation d’une riche femme capitaliste et d’un communiste, naufragés tous les deux sur une île déserte. L’année suivante, en 1975, elle rencontre la consécration avec son film Pasqualino, qui suit les traces, durant la Seconde Guerre mondiale, d’un mafieux (Pasqualino, à nouveau interprété par Giancarlo Giannini) envoyé dans un camp de concentration et multipliant lâchetés et fourberies pour sauver sa peau. Ce film lui vaut d’être la première réalisatrice nominée à l’Oscar du meilleur réalisateur. Par la suite, ses films ne rencontreront pas autant de succès, malgré des films marquants, tels D'amour et de sang, en1978, un thriller sur fond de fascisme réunissant Sophia Loren et Marcello Mastroianni ou son unique œuvre totalement dramatique, Un complicato intrigo di donne, vicoli e delitti, en 1985, portant un regard désabusé sur les ravages de la mafia sur la société italienne.
En 2019, à l'âge de 91 ans, elle reçoit un Oscar d'Honneur pour l'ensemble de sa carrière. Lors de la cérémonie, elle est honorée par les discours de deux réalisatrices également nominées à l’Oscar du meilleur réalisateur, Greta Gerwig et Jane Campion, ainsi que par Sophia Loren, avec laquelle elle a travaillé sur quatre films.
